O DNA celular está sujeito a danos por processos exógenos e endógenos. Geralmente, o genoma humano pode sofrer milhões de danos por dia. As mudanças no genoma causam erros na expressão gênica, produzindo proteínas com estruturas alteradas. As proteínas desempenham um papel importante dentro da célula, envolvendo-se nas funções celulares e na sinalização celular. Portanto, os danos ao DNA podem causar proteínas não funcionais que, em última análise, levam ao câncer. Além disso, as mudanças no genoma podem passar para a próxima geração de células, tornando-se mudanças permanentes conhecidas como mutações. Portanto, é fundamental reparar danos ao DNA, e uma série de mecanismos celulares estão envolvidos neste processo. Alguns desses mecanismos de reparo incluem reparo de excisão de base, reparo de excisão de nucleotídeo e reparo de quebra de fita dupla.

Principais áreas cobertas

1. O que são danos ao DNA - Definição, causas, tipos 2. Como o DNA danificado pode ser reparado - Mecanismos de reparação de danos 3. O que acontece se os danos ao DNA não forem reparados - Respostas celulares para DNA celular danificado

Termos-chave: reversão direta de bases, dano de DNA, reparo de danos de fita dupla, fatores endógenos, fatores exógenos, reparo de danos de fita simples

O que são danos de DNA

Danos no DNA são as alterações da estrutura química do DNA, incluindo a falta de uma base do esqueleto do DNA, bases alteradas quimicamente ou quebras de fita dupla. Tanto as razões ambientais (fatores exógenos) quanto as fontes celulares, como os processos metabólicos internos (fatores endógenos), causam danos ao DNA. O DNA quebrado é mostrado na figura 1.

Figura 1: DNA quebrado

Causas: Fatores exógenos

Fatores exógenos podem ser mutagênicos físicos ou químicos. Os mutagênicos físicos são principalmente a radiação ultravioleta que gera radicais livres. Os radicais livres causam quebras tanto na fita simples quanto na fita dupla. Mutagênicos químicos, como grupos alquil e compostos de mostarda de nitrogênio, ligam-se covalentemente às bases do DNA.

Causas: Fatores endógenos

As reações bioquímicas da célula também podem digerir parcial ou completamente as bases do DNA. Algumas das reações bioquímicas que alteram a estrutura química do DNA são descritas a seguir.

Como o DNA danificado pode ser reparado

Vários tipos de mecanismos celulares estão envolvidos no reparo de danos ao DNA. Os mecanismos de reparo de danos ao DNA ocorrem em três níveis; reversão direta, reparo de danos em fita única e reparo de danos em fita dupla.

Reversão Direta

Durante a reversão direta dos danos ao DNA, a maioria das mudanças nos pares de bases é revertida quimicamente. Alguns mecanismos de reversão direta são descritos abaixo.

1. Fotoreativação - UV causa a formação de dímeros de pirimidina entre bases de pirimidina adjacentes. A fotoreativação é a reversão direta dos dímeros de pirimidina pela ação da fotoliase. Dímeros de pirimidina são mostrados na figura 2.

Figura 2: Dímeros de pirimidina

1. MGMT - Os grupos alquil são removidos das bases pela metilguanina metiltransferase (MGMT).

Reparo de danos em um único fio

O reparo de danos de fita simples está envolvido no reparo de danos em uma das fitas de DNA da fita dupla de DNA. O reparo por excisão de base e o reparo por excisão de nucleotídeos são os dois mecanismos envolvidos no reparo de danos de fita simples.

1. Reparo de excisão de base (BER) - No reparo por excisão de base, as alterações de nucleotídeo único são clivadas da fita de DNA pela glicosilase e a DNA polimerase ressintetiza a base correta. O reparo da excisão da base é mostrado na figura 3.

Figura 3: BER

1. Reparo de excisão de nucleotídeo (NER) - O reparo por excisão de nucleotídeos está envolvido no reparo de distorções no DNA, como dímeros de pirimidina. 12-24 bases são removidas do local dos danos pelas endonucleases e a DNA polimerase ressintetiza os nucleotídeos corretos.

Reparo de danos de fita dupla

Danos na fita dupla podem levar ao rearranjo dos cromossomos. A união de extremidades não homólogas (NHEJ) e a recombinação homóloga são os dois tipos de mecanismos envolvidos na reparação de danos na fita dupla. Os mecanismos de reparo de danos de fita dupla são mostrados na figura 4.

Figura 4: NHEJ e HR

1. União de extremidade não homóloga (NHEJ) - DNA ligase IV e um cofator conhecido como XRCC4 seguram as duas extremidades da fita quebrada e unem as extremidades. O NHEJ depende das pequenas sequências homólogas para detectar extremidades compatíveis durante a reintegração.
2. Recombinação homóloga (HR) - A recombinação homóloga usa regiões idênticas ou quase idênticas como modelo para reparo. Portanto, as sequências em cromossomos homólogos são usadas durante esse reparo.

O que acontece se os danos ao DNA não forem reparados

Se as células perdem a capacidade de reparar danos ao DNA, três tipos de respostas celulares podem ocorrer nas células com DNA celular danificado.

1. Senescência ou envelhecimento biológico - a deterioração gradual das funções das células
2. Apoptose - danos ao DNA podem desencadear cascatas celulares de apoptose
3. Malignidade - desenvolvimento de características imortais, como proliferação celular descontrolada que leva ao câncer.

Conclusão

Ambos os fatores exógenos e endógenos causam danos ao DNA que são prontamente reparados por mecanismos celulares. Três tipos de mecanismos celulares estão envolvidos no reparo de danos ao DNA. Eles são a reversão direta de bases, reparo de danos em fita simples e reparo de danos em fita dupla.

Cortesia de imagem:

1. “Brokechromo” (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia 2. “DNA com dímero de pirimidina ciclobutano” Por J3D3 - Trabalho próprio (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia 3. “Dna repair base excersion en” Por LadyofHats - (Domínio Público) via Commons Wikimedia 4. “1756-8935-5-4-3-l” Por Hannes Lans, Jurgen A Marteijn e Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) via Commons Wikimedia