Cada vez que as células do corpo se dividem, seu DNA também se replica. Durante a replicação do DNA, a DNA polimerase precisa copiar cerca de 3 bilhões de pares de bases no genoma humano. Infelizmente, a DNA polimerase também pode inserir nucleotídeos errados no DNA recém-sintetizado. Vários mecanismos celulares são empregados para reparar essas bases incorretas na sequência; alguns desses mecanismos incluem revisão, reparo de incompatibilidade direcionado à fita, reparo por excisão, reversão direta do dano ao DNA e reparo de quebra de fita dupla. Contudo, alguns erros de replicação podem passar para a próxima geração de células através da divisão celular, tornando-se mutações. Essas mutações, conhecidas como mutações somáticas, podem se acumular no corpo à medida que as células se dividem, resultando em câncer. Algumas mutações de câncer, como mutações da linha germinativa, também podem ser herdadas para a próxima geração.

Principais áreas cobertas

1. Como os erros ocorrem durante a replicação do DNA - Emparelhamento de bases complementares, 2. Como os erros na replicação de DNA são corrigidos - Mecanismos de reparo de DNA 3. Como os erros durante a replicação do DNA podem levar ao câncer - Mutações nos genes que causam câncer

Termos-chave: Câncer, Genes Causadores de Câncer, Divisão Celular, DNA Polimerase, Replicação de DNA, Mutações, Mecanismos de Reparo

Como os erros ocorrem durante a replicação do DNA

Durante a replicação do DNA, a DNA polimerase adiciona nucleotídeos complementares à fita de DNA recém-sintetizada com base nos nucleotídeos da fita de DNA antiga. O padrão de emparelhamento de base comum são os pares de bases de adenina com guanina e pares de bases de citosina com timina. O par de bases complementares é mostrado na figura 1.

Figura 1: Emparelhamento de bases complementares

Causa de erros na replicação de DNA

As causas dos erros na replicação do DNA são discutidas abaixo.

1. A maioria dos erros de replicação ocorre devido ao pareamento incorreto de nucleotídeos não tautoméricos, como o pareamento de bases de adenina com citosina e timina com guanina. As leves mudanças na posição dos nucleotídeos no espaço são toleradas pela dupla hélice do DNA. Esse tipo de pareamento incorreto de base é conhecido como oscilação.
2. Alguns erros de replicação ocorrem devido ao deslocamento tautomérico dos nucleotídeos de entrada. Ambas as purinas, bem como as pirimidinas, podem existir em diferentes formas químicas conhecidas como tautômeros. Os prótons ocupam posições diferentes dentro da mesma estrutura em tautômeros diferentes. Conseqüentemente, a forma cetônica mais comum das bases de nucleotídeos é deslocada para a forma enol mais rara. A tautomerização da guanina é mostrada na figura 2.

Figura 1: Tautomerização da Guanina

1. Inserções ou deleções de nucleotídeos podem ocorrer durante o deslizamento da fita na replicação do DNA. Eles também podem produzir erros na replicação do DNA.

Como são corrigidos os erros na replicação de DNA

Os erros na replicação do DNA podem ser corrigidos de várias maneiras. Alguns deles estão listados abaixo.

1. Revisão - a DNA polimerase está equipada com mecanismos como "dupla verificação" do nucleotídeo de entrada e atividade de exonuclease 3 ′ a 5 ′, a fim de corrigir o pareamento incorreto das bases.
2. Reparo de incompatibilidade dirigido por cadeia - O complexo de proteína Mut reconhece as distorções na cadeia de DNA causadas por bases mal emparelhadas e as corrige.
3. Reparo por excisão de nucleotídeos (NER) - O NER é um mecanismo para corrigir danos de UV na fita de DNA.
4. Reversão direta do dano ao DNA - A reversão direta do dano ao DNA está envolvida na remoção do dano ao DNA seguida pela ressíntese da fita de DNA.
5. Reparo de ruptura de fita dupla - A união de extremidades não homóloga e a recombinação homóloga são dois tipos de mecanismos envolvidos no reparo de ruptura de fita dupla.

Como erros durante a replicação do DNA podem levar ao câncer

Embora a maioria das bases incompatíveis sejam reparadas pelos mecanismos mencionados acima; no entanto, algumas das incompatibilidades de nucleotídeos podem passar para a próxima geração de células por meio da divisão celular. Em seguida, eles se tornam mutações ao incorporar-se permanentemente na sequência de nucleotídeos do genoma. No entanto, as taxas de mutação são tão baixas quanto uma mutação por 100 milhões a 1 bilhão de pares de bases nos genomas bacterianos e um erro por 100 a 1.000 nucleotídeos no genoma humano.

As mutações são acumuladas na população de células à medida que se dividem. Embora as mutações produzam variações genéticas dentro de uma população como um efeito positivo das mutações, a maioria das mutações causa câncer. O câncer é um crescimento anormal de células que pode se espalhar para outras partes do corpo. Se o crescimento anormal de células não se espalhar para outras partes do corpo, é chamado de tumor. Geralmente, dois terços das mutações causam câncer. As mutações nos genes responsáveis ​​pelo controle da divisão celular e do crescimento celular podem resultar em cânceres. Alguns genes causadores de câncer são genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA e proto-oncogenes. Algumas das mutações que causam câncer são mostradas na figura 3.

Figura 3: Mutações que Causam Câncer

Genes Causadores de Câncer

Genes Supressores de Tumor

Os genes supressores de tumor são um tipo de genes protetores, pois limitam o crescimento celular monitorando a taxa de divisão celular e morte celular. A mutação de um gene supressor de tumor causa crescimento celular descontrolado, formando uma massa celular conhecida como tumor. Alguns dos genes supressores de tumor são p53, BRCA1 e BRCA2.

Proto-oncogenes

Os proto-oncogenes mutados são conhecidos como oncogenes. Oncogenes têm potencial para causar câncer. As mutações dos oncogenes não são herdadas. Dois oncogenes comuns são HER2 e ras. O gene HER2 está envolvido no controle do crescimento e disseminação do câncer. A família de genes ras é codificada pelas proteínas nas vias de crescimento, morte celular e comunicação celular.

Genes de reparo de DNA

Os genes de reparo do DNA são codificados para as proteínas que estão envolvidas na fixação dos erros na replicação do DNA. As mutações nesses genes produzem proteínas defeituosas que são incapazes de reparar os erros que causam o câncer. Como exemplo, a DNA ligase é uma enzima envolvida na ligação do DNA cortado. As mutações no gene da DNA ligase permitem o acúmulo de DNA cortado no genoma, levando ao câncer. A DNA ligase, que é circundada na dupla hélice do DNA, é mostrada na figura 4.

Figura 4: DNA ligase

Em humanos, se uma quantidade considerável de mutações somáticas (mutações nas células do corpo) são acumuladas em um determinado tecido ao longo da vida, podendo causar câncer. Mutações somáticas também são conhecidas como mutações adquiridas. A primeira mutação somática reconhecida como causadora de câncer é o gene HRAS mutado, um proto-oncogene. Causa câncer na bexiga. Cerca de 50% dos cânceres são causados ​​por mutações somáticas do gene p53. Alguns dos mutações da linha germinativa (mutações em células germinativas), como câncer colorretal, passam para a prole. Mutações na linha germinal no gene BRCA1 e BRCA2 causam cânceres de ovário ou de mama hereditários.

Conclusão

Erros podem ser incorporados à fita de DNA durante a replicação do DNA. Vários mecanismos estão envolvidos no reparo de erros causados ​​pela replicação do DNA. No entanto, alguns dos erros passam para a próxima geração de células, causando mutações. As mutações nos genes causadores do câncer levam à indução da formação do câncer.

Referência:

1. Ore, Leslie A. “Replicação do DNA e causas da mutação”. Nature News, Nature Publishing Group, disponível aqui. 2. “The Genetics of Cancer.” Cancer.Net, 28 de agosto de 2015, disponível aqui.

Cortesia de imagem:

1. “0322 DNA Nucleotides” Por OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia 2. “Guanina” Por Mrbean427 - tautaumerização guanina (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia 3. “O câncer requer múltiplas mutações de NIHen” (Público Domain) via Commons Wikimedia 4. “DNA Repair” Por Tom Ellenberger, Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis. - Biomedical Beat, Cool Image Gallery (Public Domain) via Commons Wikimedia